COL3A1
COL3A1 (англ. Collagen type III alpha 1 chain), колаген типу III – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 2-ї хромосоми. [5] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 1 466 амінокислот, а молекулярна маса — 138 564[6].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
| MMSFVQKGSW | LLLALLHPTI | ILAQQEAVEG | GCSHLGQSYA | DRDVWKPEPC | ||||
| QICVCDSGSV | LCDDIICDDQ | ELDCPNPEIP | FGECCAVCPQ | PPTAPTRPPN | ||||
| GQGPQGPKGD | PGPPGIPGRN | GDPGIPGQPG | SPGSPGPPGI | CESCPTGPQN | ||||
| YSPQYDSYDV | KSGVAVGGLA | GYPGPAGPPG | PPGPPGTSGH | PGSPGSPGYQ | ||||
| GPPGEPGQAG | PSGPPGPPGA | IGPSGPAGKD | GESGRPGRPG | ERGLPGPPGI | ||||
| KGPAGIPGFP | GMKGHRGFDG | RNGEKGETGA | PGLKGENGLP | GENGAPGPMG | ||||
| PRGAPGERGR | PGLPGAAGAR | GNDGARGSDG | QPGPPGPPGT | AGFPGSPGAK | ||||
| GEVGPAGSPG | SNGAPGQRGE | PGPQGHAGAQ | GPPGPPGING | SPGGKGEMGP | ||||
| AGIPGAPGLM | GARGPPGPAG | ANGAPGLRGG | AGEPGKNGAK | GEPGPRGERG | ||||
| EAGIPGVPGA | KGEDGKDGSP | GEPGANGLPG | AAGERGAPGF | RGPAGPNGIP | ||||
| GEKGPAGERG | APGPAGPRGA | AGEPGRDGVP | GGPGMRGMPG | SPGGPGSDGK | ||||
| PGPPGSQGES | GRPGPPGPSG | PRGQPGVMGF | PGPKGNDGAP | GKNGERGGPG | ||||
| GPGPQGPPGK | NGETGPQGPP | GPTGPGGDKG | DTGPPGPQGL | QGLPGTGGPP | ||||
| GENGKPGEPG | PKGDAGAPGA | PGGKGDAGAP | GERGPPGLAG | APGLRGGAGP | ||||
| PGPEGGKGAA | GPPGPPGAAG | TPGLQGMPGE | RGGLGSPGPK | GDKGEPGGPG | ||||
| ADGVPGKDGP | RGPTGPIGPP | GPAGQPGDKG | EGGAPGLPGI | AGPRGSPGER | ||||
| GETGPPGPAG | FPGAPGQNGE | PGGKGERGAP | GEKGEGGPPG | VAGPPGGSGP | ||||
| AGPPGPQGVK | GERGSPGGPG | AAGFPGARGL | PGPPGSNGNP | GPPGPSGSPG | ||||
| KDGPPGPAGN | TGAPGSPGVS | GPKGDAGQPG | EKGSPGAQGP | PGAPGPLGIA | ||||
| GITGARGLAG | PPGMPGPRGS | PGPQGVKGES | GKPGANGLSG | ERGPPGPQGL | ||||
| PGLAGTAGEP | GRDGNPGSDG | LPGRDGSPGG | KGDRGENGSP | GAPGAPGHPG | ||||
| PPGPVGPAGK | SGDRGESGPA | GPAGAPGPAG | SRGAPGPQGP | RGDKGETGER | ||||
| GAAGIKGHRG | FPGNPGAPGS | PGPAGQQGAI | GSPGPAGPRG | PVGPSGPPGK | ||||
| DGTSGHPGPI | GPPGPRGNRG | ERGSEGSPGH | PGQPGPPGPP | GAPGPCCGGV | ||||
| GAAAIAGIGG | EKAGGFAPYY | GDEPMDFKIN | TDEIMTSLKS | VNGQIESLIS | ||||
| PDGSRKNPAR | NCRDLKFCHP | ELKSGEYWVD | PNQGCKLDAI | KVFCNMETGE | ||||
| TCISANPLNV | PRKHWWTDSS | AEKKHVWFGE | SMDGGFQFSY | GNPELPEDVL | ||||
| DVHLAFLRLL | SSRASQNITY | HCKNSIAYMD | QASGNVKKAL | KLMGSNEGEF | ||||
| KAEGNSKFTY | TVLEDGCTKH | TGEWSKTVFE | YRTRKAVRLP | IVDIAPYDIG | ||||
| GPDQEFGVDV | GPVCFL |
Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном кальцію. Локалізований у позаклітинному матриксі. Також секретований назовні.
Колаген типу III є одним з основних структурних компонентів порожнистих органів, таких як великі кровоносні судини, матка та кишечник. Він також зустрічається в багатьох інших тканинах разом із колагеном типу I.
Колаген типу III синтезується фібробластами як пре-проколаген.
Сигнальний пептид відщеплюється, утворюючи молекулу проколагену. Три ідентичні ланцюги проколагену типу III з'єднуються на карбоксильних кінцях, а структура стабілізується утворенням дисульфідних зв'язків. Кожен окремий ланцюг згортається у ліву спіраль, а три ланцюги потім скручуються разом у праву суперспіраль — потрійну спіраль. До того як збиратися у суперспіраль, кожен мономер зазнає низки посттрансляційних модифікацій, які відбуваються під час трансляції мономера.
По-перше, приблизно 145 пролільних залишків із 239 у потрійно-спіральному домені гідроксилюються до 4-гідроксипроліну під дією проліл-4-гідроксилази. По-друге, деякі залишки лізину гідроксилюються або глікозилюються, а деякі залишки лізину, а також гідроксилізину, зазнають окисного дезамінування, каталізованого лізилоксидазою. Інші посттрансляційні модифікації відбуваються після формування потрійної спіралі. Великі глобулярні домени з обох кінців молекули видаляються С- та амінопротеїназами, утворюючи потрійно-спіральні мономери колагену типу III, які називаються тропоколагеном. Крім того, формуються поперечні зв'язки між певними залишками лізину та гідроксилізину.
У позаклітинному просторі тканин мономери колагену типу III збираються у макромолекулярні фібрили, які агрегують у волокна, забезпечуючи міцну підтримувальну структуру для тканин, що потребують міцності на розтяг.
Потрійно-спіральна конформація, характерна риса всіх фібрилярних колагенів, можлива завдяки присутності гліцину як кожної третьої амінокислоти в послідовності з приблизно 1000 амінокислот. Коли формується права суперспіраль, залишки гліцину кожного з мономерів розташовуються в центрі суперспіралі (там, де три мономери «стикаються»). Кожна ліва спіраль характеризується повним обертом приблизно на 3,3 амінокислоти. Періодичність, спричинена гліцинами з нецілочисельною відстанню, призводить до суперспіралі, яка завершує один оберт приблизно на 20 амінокислот. Ця послідовність (Gly-X-Y)n повторюється 343 рази в молекулі колагену типу III. Пролін або гідроксипролін часто знаходяться в положеннях X та Y, надаючи потрійній спіралі стабільність.
Колаген типу III, окрім того, що є невід'ємним структурним компонентом багатьох органів, також є важливим регулятором діаметра фібрил колагену типів I та II. Крім того, відомо, що він полегшує агрегацію тромбоцитів завдяки зв’язуванню з ними і, таким чином, відіграє важливу роль у процесі згортання крові.
Мутації в гені COL3A1 зумовлюють синдром Елерса — Данлоса (EDS) судинного типу (vEDS; також відомий як EDS типу IV). Це найтяжча форма EDS, оскільки пацієнти часто гинуть раптово внаслідок розриву великих артерій або інших порожнистих органів.
У поодиноких пацієнтів з артеріальними аневризмами без виразних ознак EDS також виявляли мутації COL3A1.
Останніми роками мутації COL3A1 були ідентифіковані й у пацієнтів із тяжкими аномаліями головного мозку, що свідчить про важливу роль колагену типу III у нормальному розвитку мозку під час ембріогенезу. Це захворювання подібне до того, яке спричинюють мутації в гені GRP56. Колаген типу III є відомим лігандом рецептора GRP56.
Перша точкова мутація в гені COL3A1 була описана у 1989 році в пацієнта з vEDS і призводила до заміни амінокислоти гліцину на серин. Відтоді в гені COL3A1 охарактеризовано понад 600 різних мутацій. Близько двох третин із них замінюють гліцин на іншу амінокислоту в потрійно-спіральній ділянці поліпептидного ланцюга. Також описано велику кількість мутацій сплайсингу РНК. Цікаво, що більшість із них спричиняють пропуск екзона (exon skipping) і формування вкороченого поліпептиду, в якому триплети Gly–Xaa–Yaa залишаються в рамці зчитування і не виникає передчасних стоп-кодонів.
Функціональні наслідки мутацій COL3A1 можна вивчати в культурі клітин. Невеликий біоптат шкіри беруть у пацієнта й використовують для отримання культури фібробластів шкіри, які експресують колаген типу III. Синтезований цими клітинами колаген III типу можна досліджувати на термостабільність. Інакше кажучи, колаген піддають короткочасному перетравленню протеїназами (трипсином і хімотрипсином) при зростаючих температурах. Інтактні молекули колагену III типу, що утворили стабільну потрійну спіраль, витримують таку обробку до приблизно 41 °C, тоді як молекули з мутаціями, що призводять до заміни гліцину, руйнуються за значно нижчої температури.
Тяжкість клінічних проявів важко передбачити лише за типом і локалізацією мутації COL3A1. Ще один важливий клінічний аспект полягає в тому, що в низці робіт описано мозаїцизм. Йдеться про ситуацію, коли один із батьків має мутацію лише в частині своїх клітин і фенотипово виглядає здоровим, але має більш ніж одну хвору дитину. У такому випадку ризик народження ще однієї ураженої дитини вищий, ніж у генотипово здорового з батьків.
Колаген типу III, ймовірно, відіграє роль і в інших захворюваннях людини. Підвищена кількість колагену III типу виявляється при багатьох фібротичних станах, зокрема при фіброзі печінки та нирок, а також при системному склерозі. Це стимулювало пошук сироваткових біомаркерів, які дозволили б діагностувати такі стани без необхідності виконання біопсії тканини. Найширше застосовуваним біомаркером є N‑кінцевий пропептид проколагену типу III, який відщеплюється під час біосинтезу колагену III типу.
Описано чотири різні мишачі моделі з дефектами COL3A1. Інактивація гена COL3A1 у мишей за допомогою методики гомологічної рекомбінації призводила до скорочення тривалості життя у гомозиготних мутантних тварин. Миші передчасно гинули внаслідок розриву великих артерій, що імітує фенотип судинного типу синдрому Елерса — Данлоса (vEDS) у людини. У цих тварин також відзначали виражені вади розвитку головного мозку. В іншому дослідженні виявили мишей із природною великою делецією гена COL3A1; ці миші раптово гинули через розшарування грудної аорти. Третій тип мутантних мишей — трансгенні миші з мутацією Gly182Ser. У них розвивалися тяжкі ураження шкіри, спостерігали судинну крихкість у вигляді зниження міцності на розтяг і передчасну загибель у віці 13–14 тижнів. Четверта модель мишей із дефектом COL3A1 — це так звана «tight skin» миша (Tsk2/+), фенотип якої нагадує системний склероз у людини.
- Ala-Kokko L., Kontusaari S., Baldwin C.T., Kuivaniemi H., Prockop D.J. (1989). Structure of cDNA clones coding for the entire prepro alpha 1 (III) chain of human type III procollagen. Differences in protein structure from type I procollagen and conservation of codon preferences. Biochem. J. 260: 509—516. PMID 2764886 doi:10.1042/bj2600509
- The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 doi:10.1101/gr.2596504
- Benson-Chanda V., Su M.W., Weil D., Chu M.-L., Ramirez F. (1989). Cloning and analysis of the 5' portion of the human type-III procollagen gene (COL3A1). Gene. 78: 255—265. PMID 2777083 doi:10.1016/0378-1119(89)90228-X
- Toman D., Ricca G., de Crombrugghe B. (1988). Nucleotide sequence of a cDNA coding for the amino-terminal region of human prepro alpha 1(III) collagen. Nucleic Acids Res. 16: 7201—7201. PMID 3405773 doi:10.1093/nar/16.14.7201
- Janeczko R.A., Ramirez F. (1989). Nucleotide and amino acid sequences of the entire human alpha 1 (III) collagen. Nucleic Acids Res. 17: 6742—6742. PMID 2780304 doi:10.1093/nar/17.16.6742
- Seyer J.M., Kang A.H. (1977). Covalent structure of collagen: amino acid sequence of cyanogen bromide peptides from the amino-terminal segment of type III collagen of human liver. Biochemistry. 16: 1158—1164. PMID 557335 doi:10.1021/bi00625a020
- ↑ Захворювання, генетично пов'язані з COL3A1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
- ↑ Сполуки, які фізично взаємодіють з COL3A1 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
- ↑ Human PubMed Reference:.
- ↑ Mouse PubMed Reference:.
- ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:2201 (англ.) . Архів оригіналу за 23 червня 2017. Процитовано 22 серпня 2017. [Архівовано 2017-06-23 у Wayback Machine.]
- ↑ UniProt, P02461 (англ.) . Архів оригіналу за 1 вересня 2017. Процитовано 22 серпня 2017.
 |
Це незавершена стаття про білки. Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її. |
